Інгаляція є основним шляхом введення при респіраторних захворюваннях, таких як астма та хронічна обструктивна хвороба легень (ХОЗЛ), оскільки вона доставляє ліки безпосередньо в легені, одночасно зменшуючи системний вплив. На відміну від пероральних або ін’єкційних препаратів, інгаляційна терапія призначена в основному для місцевої легеневої дії, тому фармакокінетична оцінка повинна бути зосереджена на впливі в легенях, а не лише на концентраціях у плазмі. Традиційні фармакокінетичні дослідження, які базуються переважно на системних рівнях препарату, можуть недооцінювати місцеву ефективність і не враховувати ризики легеневої токсичності. Таким чином, для розробки інгаляційних ліків необхідна легенева-фокусна структура, яка безпосередньо оцінює відкладення ліків, час перебування, розподіл, всмоктування та очищення в дихальних шляхах.
Легенева доставка залежить від багатьох складових, фізіологічних і фізико-хімічних факторів. Інгаляційні препарати зазвичай доставляються у вигляді аерозолів або сухих порошків, які осідають у трахеї, бронхіолах або альвеолах залежно від розміру частинок, потоку при вдиху та анатомії дихальних шляхів. Частинки з аеродинамічним діаметром менше 5 мкм зазвичай більше підходять для досягнення нижніх дихальних шляхів і альвеол. Розчинність препарату, ліпофільність, властивості аерозолювання та проникність епітелію також впливають на те, наскільки ефективно препарат досягає клітин-мішеней. Після депонування інгаляційні препарати повинні розчинятися в рідині слизової оболонки легенів, перетинати епітеліальний бар’єр і уникати або піддаватися місцевим механізмам очищення, таким як фагоцитоз макрофагів, мукоциліарний транспорт, лімфатичний дренаж і всмоктування в легеневі капіляри. Ці процеси визначають місцеву експозицію ліків і можуть не точно відображатися в даних ФК плазми.
Оскільки концентрації в плазмі представляють лише частину вдихуваного препарату, яка потрапляє в системний кровотік, вони надають обмежену інформацію про диспозицію препарату в легенях. Концентрація рідини в легеневій тканині та епітеліальній оболонці може бути набагато вищою, ніж рівень у плазмі, особливо незабаром після прийому дози, а місцевий легеневий метаболізм або швидкий легеневий кліренс можуть ще більше послабити зв’язок між системним впливом і місцевим ефектом. Щоб усунути ці обмеження, все частіше використовуються альтернативні легеневі ФК методи. Взяття зразків легеневої тканини може кількісно визначити регіональний розподіл і утримання ліків, тоді як аналіз рідини бронхоальвеолярного лаважу надає інформацію про середовище легеневої оболонки та маркери запалення. ПЕТ та ОФЕКТ дозволяють не-інвазивно візуалізувати розподіл у легенях, а легеневий мікродіаліз може вимірювати концентрацію незв’язаних препаратів у легеневій тканині з часом. Кожен метод має обмеження, тому легенева ФК оцінка часто вимагає поєднання кількох підходів.
Моделі на тваринах є незамінними для доклінічних легеневих ФК досліджень, але їх трансляційна цінність залежить від виду. Гризуни корисні для раннього скринінгу, дослідження механізмів і розробки препаратів, але відмінності в структурі дихальних шляхів, частоті дихання та моделях осадження обмежують пряму трансляцію людям. Морські свинки, хом’яки, собаки та кролики можуть підтримувати реактивність дихальних шляхів, запалення, функцію легенів або інгаляційні токсикологічні дослідження, але вони все одно відрізняються від людей ключовими анатомічними та фізіологічними особливостями. Не-людоподібні примати, такі як яванські макаки та макаки-резус, забезпечують найвищу релевантність перекладу, оскільки їх анатомія легень, розгалуження дихальних шляхів, фізіологія дихання, мукоциліарний кліренс та імунна відповідь ближчі до людей. Незважаючи на те, що дослідження NHP є дорогими та вимагають спеціального етичного та операційного контролю, вони особливо цінні для складних інгаляційних препаратів, довгострокових -досліджень доставки, інгаляційної токсикології, утримання легеневої тканини, місцевої ефективності та оцінки токсичності.
Успішна клінічна трансляція інгаляційних препаратів вимагає інтеграції легеневих ФК даних на тваринних моделях, особливо NHP, із взаємозв’язками ФК/ФД, кінцевими точками токсичності, моделюванням ПБПК та обмеженим відбором клінічних зразків або візуалізацією, коли це можливо. Оскільки пряме вимірювання концентрації ліків у легенях людини технічно та етично складно, такі інструменти, як зображення ПЕТ або ОФЕКТ, БАЛ або зразки мокротиння, а також фізіологічне моделювання можуть допомогти поєднати доклінічні та клінічні дані. Майбутня розробка інгаляційних препаратів повинна встановити стандартизовані кінцеві показники фармакокінетики легенів, такі як AUC легеневої тканини, концентрація BALF і час перебування в легенях; покращити технології не-інвазивного та кількісного опромінення легень; оптимізувати рецептуру та розробку пристрою з використанням відповідних моделей великих тварин; і пов’язувати вплив легенів безпосередньо з результатами ефективності та токсичності. Загалом розробка інгаляційних ліків переходить від парадигми, що базується на системному-вираженні, до системи, що базується на-легеневому місцевому впливі.
