У відкритті ліків результати in vitro мають реальну вагу при виборі кандидатів. Біохімічна ефективність, клітинна активність, селективність і метаболічна стабільність описують, як молекула поводиться в певній системі аналізу. Те, що вони не описують, так це те, чи буде ця молекула досягати адекватного впливу або виробляти фармакологічну активність in vivo.
Екстраполяція даних in vitro на вплив in vivo
Ця відмінність має більше значення, оскільки програми переходять від звичайних малих молекул до антитіл, кон’югатів -антитіл (ADC), пептидів і олігонуклеотидних терапевтичних засобів.
Аналізи in vitro характеризують один біологічний або фізико-хімічний процес за раз у контрольованих умовах. Розподіл препарату in vivo відображає сукупний ефект поглинання, розподілу, метаболізму, виведення, впливу на тканини, залучення мішені та фармакодинаміки. Ступінь кожного з них суттєво різниться залежно від способу лікування.
Модальність-Конкретна диспозиція
Стабільність мікросом печінки сама по собі є слабким показником системного кліренсу. Елімінація нирками та жовчю, активність транспортера, метаболізм у кишечнику, зв’язування з білками плазми, розподіл у тканинах та всмоктування при пероральному прийомі формують спостережуваний ФК профіль. Стабільність гепатоцитів додає другий набір даних, але механізми позапечінкового кліренсу залишаються поза межами обох аналізів.
Терапія антитілами знаходиться в іншій структурі. Їх розподіл, як правило, не визначається CYP-опосередкованим метаболізмом; системний вплив і фармакологічна активність натомість залежать від рециркуляції FcRn, цільового-кліренсу, розподілу в тканинах, цільової експресії та молекулярних властивостей. Довгий період напіврозпаду-в плазмі сумісний із слабким покриттям мішені в місці дії.
АЦП накладають кілька змінних одна на одну. Після дозування експозиція антитіл, стабільність кон’югату, розщеплення лінкера, співвідношення -до-антитіл (DAR), вивільнення корисного навантаження та утворення метаболітів відбуваються одночасно. Загальна кількість антитіл — це одне число в наборі, який також включаєнеушкоджений АЦПі його фармакологічно відповідні види, і він не може замінити інші.
Пептиди та олігонуклеотиди стикаються з версіями однієї проблеми. Період напіврозпаду пептидів залежить від ферментативної деградації, ниркового кліренсу, зв’язування з білками та молекулярного дизайну, а довший період напіврозпаду в плазмі не забезпечує пропорційного розширення фармакодинамічної активності. Для олігонуклеотидів концентрація в плазмі часто менш точно відстежує фармакологічну активність, ніж розподіл у тканинах, внутрішньоклітинний вплив і тривалу модуляцію цільової РНК або білкової мішені.
Інтеграція PK з кінцевими точками PD
Наслідки для дизайну дослідження є простими:Фармакокінетичні дані слід читати разом із двома речами, де діє препарат і які молекулярні види є фармакологічно значущими.
Тому читайте доклінічні програмиФК разом із кінцевими точками ФД, експозиція тканин, біомаркери, цільове залучення та функціональні результати. Там, де їх потребує програма, поздовжня візуалізація та кількісна оцінка поведінки додають дані про прогресування захворювання, реакцію тканин, розподіл ліків або функціональні зміни. Дослідницька платформа Prisys, відмінна від приматів людини (NHP), поєднує в собіМоделі захворювань NHPз фармакологією, оцінкою ФК/ФД, візуалізацією та іншими кінцевими точками дослідження, розмір яких відповідає цілям кожної доклінічної програми.
Інтегровані дослідження ставлять складніше питання, ніж те, чи створює кандидат помітний ефект на тваринній моделі. Вони перевіряють, як вплив,цільове залучення, фармакодинаміка, ефективність і безпекапов’язані один з одним, і вони виявляють трансляційні невизначеності до клінічного розвитку.
Дані in vitro залишаються основою відкриття ліків. Доклінічні дослідження мають встановити зв’язок між цими результатами та впливом in vivo та фармакологічними ефектами.
