Ожиріння є серйозною глобальною проблемою для здоров’я та важливим фактором ризику длядіабет 2 типу, серцево-судинні захворювання та інші хронічні захворювання. Терапія на основі GLP-1 стала важливим терапевтичним підходом до лікування ожиріння та діабету 2 типу. Їх вплив на метаболізм глюкози, апетит і енергетичний баланс також зробив їх активною областю доклінічної розробки ліків.
Що таке терапія на основі GLP-1?
Глюкагоно-подібний пептид-1 (GLP-1) є гормоном-інкретином, який бере участь у регуляції метаболізму глюкози та енергетичного балансу. Після прийому їжі GLP-1 сприяє глюкозозалежній секреції інсуліну, пригнічує секрецію глюкагону, затримує спорожнення шлунка та сприяє насиченню.
Агоністи рецепторів GLP-1 імітують активність ендогенного GLP-1 і можуть викликати стійкі фармакологічні ефекти. Залежно від препарату ці препарати можна вводити шляхом підшкірної ін’єкції або перорально. Приклади включають ексенатид, ліраглутид, дулаглутид і семаглутид.
Потенційні переваги терапії GLP-1
Агоністи рецепторів GLP-1 можуть покращити контроль глікемії та сприяти клінічно значущій втраті ваги у відповідних пацієнтів. Залежно від конкретного препарату та групи пацієнтів, деякі терапії на основі GLP-1 також продемонстрували переваги для серцево-судинної системи.
Фармакологічні ефекти активації рецептора GLP-1 виходять за межі регуляції глюкози. Зміни в апетиті, випорожненні шлунка та споживанні енергії сприяють їх впливу на масу тіла. Однак профіль ефективності та безпеки залежить від окремих сполук, і потенційні переваги слід оцінювати на основі конкретного терапевтичного та клінічного контексту.
Міркування безпеки та розробки
Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи нудоту, блювання, діарею, запор і дискомфорт у животі, є одними з найбільш часто зареєстрованих ефектів агоністів рецепторів GLP{2}}1. Інші потенційні ризики залежать від конкретного препарату та групи пацієнтів і можуть включати події, пов’язані з жовчним міхуром, панкреатит та інші побічні реакції.
Таким чином, розробка терапії на основі GLP-1- вимагає комплексної оцінки фармакокінетики, фармакодинаміки, кінцевих точок, пов’язаних з ефективністю, і безпеки. Доклінічні дослідження є важливою частиною цього процесу, особливо при оцінці взаємозв’язків експозиція-реакція та впливу сполуки-кандидата на метаболічні та фізіологічні кінцеві точки.
Чому нелюдиноподібні примати мають відношення до дослідження GLP-1?
Нелюдиноподібні примати (NHP) можуть надавати корисну трансляційну інформацію під час доклінічної розробки терапії на основі GLP-1. Їх схожість з людьми в анатомії, фізіології, метаболізмі та ендокринній біології може бути особливо актуальною при оцінці терапії, спрямованої на метаболічні шляхи.
Моделі NHP можна використовувати для дослідження фармакологічного впливу на такі параметри, як маса тіла, споживання їжі, регуляція рівня глюкози, чутливість до інсуліну та інші метаболічні біомаркери. Залежно від моделі та цілей дослідження, ці оцінки можна поєднувати з вимірюваннями ФК/ФД, щоб охарактеризувати зв’язок між впливом препарату та фармакологічною відповіддю.
NHP також можуть розвивати метаболічні фенотипи, пов’язані з ожирінням і діабетом людини, включаючи збільшення маси тіла, порушення регуляції рівня глюкози тарезистентність до інсуліну. Це робить належним чином вибрані моделі NHP корисними для оцінки кандидатів на терапію в фізіологічному контексті, що може надати додаткову інформацію для досліджень на гризунах.
Дослідження NHP у доклінічній розробці GLP-1
Відповідне використання NHP залежить від конкретного питання розвитку. Скринінг на ранній-стадії зазвичай виконується за допомогою систем in vitro та менших моделей тварин, тоді як дослідження NHP можуть надати додаткову інформацію, коли важливою стає-видоспецифічна фармакологія, релевантність трансляції або інтегрована ФК/ФД оцінка.
Добре-сплановане дослідження NHP може включати поздовжні вимірювання маси тіла, споживання їжі, параметрів глюкози та інсуліну, фармакокінетики та фармакодинамічних біомаркерів. Ці кінцеві точки можуть допомогти охарактеризувати як величину, так і тривалість фармакологічної відповіді та підтримувати вибір дози для подальшого розвитку.
Дослідження NHP мають доповнювати, а не замінювати інші доклінічні моделі. Вибір виду, метаболічної моделі, тривалості дослідження, кінцевих точок і режиму дозування слід визначати відповідно до механізму дії, модальності препарату та конкретних цілей розробки.
Висновок
Терапія на основі GLP-1 стала важливим класом лікування ожиріння та діабету 2 типу. Їх розробка вимагає поєднання фармакологічних, метаболічних, ФК/ФД оцінок і оцінок безпеки на відповідних доклінічних моделях.
Дослідження NHP можуть надати цінні трансляційні дані, коли наукове питання вимагає оцінки виду з фізіологічними та метаболічними характеристиками, що стосуються людини. При належній інтеграції з іншими доклінічними підходами дослідження NHP можуть допомогти охарактеризувати зв’язки між впливом-відповіддю, метаболічні ефекти та інші фармакологічні властивості нових методів лікування GLP-1.
