Метаболізм сечової кислоти у людей проти мавп: трансляційні наслідки для розробки ліків

Люди та мавпи: спільний геном, різний метаболізмЩо біологія сечової кислоти розкриває про трансляційну розробку ліків

Дослідження на макаках-резусах показало, що базові рівні сечової кислоти в сироватці крові у нихне-людиноподібні примати (NHP)становить приблизно одну-десяту від тих, що спостерігаються у людей. За цією, здавалося б, невеликою кількісною різницею стоїть вирішальна еволюційна подія-та, яка продовжує визначати успіх і невдачу розробки метаболічних препаратів сьогодні.

У доклінічних дослідженнях вчені часто стикаються з дивовижним результатом: сполуки, які демонструють потужну ефективність-зниження уратів у дослідженнях на мавпах, часто виявляють обмежену користь або не мають жодної користі в клінічних випробуваннях на людях. Ця перекладацька прогалина не випадкова. Натомість це відображає фундаментальну метаболічну відмінність між людьми та їхніми найближчими родичами-приматами.

Розуміння цієї розбіжності має вирішальне значення для раціонального вибору моделі, дизайну дослідження та інтерпретації даних у метаболічних і ниркових препаратах.

У більшості ссавців сечова кислота не є кінцевим продуктом метаболізму пуринів. Функціональна уриказа (уратоксидаза) перетворює сечову кислоту в алантоїн, добре розчинну сполуку, яка легко виводиться із сечею.

Порівняльний геномний і філогенетичний аналізи вказують на те, що цей шлях залишається недоторканим у переважної більшості приматів, не-людини, включно з мавпами-резусами та циномолгусами. Навпаки, гоміноїдна лінія-включаючи людей і людиноподібних мавп-зазнала критичної втрати активності урикази.

Молекулярні дані свідчать про те, що в період пізнього еоцену до раннього олігоцену (приблизно 20–30 мільйонів років тому) прогресуючі мутації знижували каталітичну ефективність урикази. Ключова заміна (F222S), ідентифікована у предкових гоміноїдів, призвела до різкого зниження активності ферментів і, зрештою, повної функціональної інактивації.

У результаті сечова кислота стала кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людей-, що є рідкісною ознакою серед ссавців.

Ці еволюційні зміни перетворюються на разючі фізіологічні відмінності:

Люди

• Дорослі чоловіки: ~2,4–7,4 мг/дл
• Дорослі жінки: ~1,4–5,8 мг/дл

Мавпи-резуси: ~0,87 мг/дл

Гризуни (щури): ~1,9–2,0 мг/дл

Собаки: ~0,0–1,0 мг/дл

Таким чином, концентрації сечової кислоти в сироватці крові людини зазвичай у 3–10 разів вищі, ніж у більшості лабораторних тварин, включаючи NHP.

Важливо, що ця різниця не лише кількісна-вона відображає принципово іншу метаболічну кінцеву точку.

У людей урат натрію стає перенасиченим у суглобовій рідині, коли рівень сечової кислоти в сироватці перевищує приблизно6,8 мг/дл при 37 градусах, підвищуючи ризик відкладення кристалів і подагри.

Мавпи рідко наближаються до цього порогу з двох основних причин:

• Функціональна уриказна активність, який постійно розщеплює сечову кислоту
• Обмежена здатність підтримувати підвищений рівень уратів, навіть під час експериментального виклику

Наприклад, Tang et al. (2021) повідомили, що введення високих{2}}доз інозину мавпам-резусам підвищувало рівень сечової кислоти в сироватці крові лише до ~201 мкмоль/л, що значно нижче порогу подагри у людини (~404 мкмоль/л).

Ця внутрішня резистентність підкреслює головне обмеження звичайних моделей мавп для хронічної гіперурикемії та подагри.

Наявність або відсутність урикази має глибокі наслідки для трансляційної фармакології.

Більшість піддослідних тварин-включаючи NHP-підтримують низькі вихідні рівні сечової кислоти, що ускладнює пряму екстраполяцію ефективності-зниження уратів на людей. Хоча гостру гіперурикемію можна викликати у мавп за допомогою інгібіторів урикази або прекурсорів пурину, ці моделі зазвичай:

• Представлятикороткочасні, оборотні стани
• Не вдається повторитихронічне накопичення уратів
• Не розмножуються повністюниркова обробка уратів

Тим не менш, NHP залишаються цінними в цьому просторі, якщо їх використовувати належним чином.

У Prisys Biotech в першу чергу використовують мавп cynomolgusдослідження метаболічних і кардіометаболічних захворювань, включаючи моделі ожиріння, дисліпідемії, резистентності до інсуліну та жирової хвороби печінки.

Незважаючи на те, що метаболізм сечової кислоти у них відрізняється від метаболізму у людей, мавпи cynomolgus мають певні переваги:

• Висока перекладацька релевантність вметаболізм ліків іфармакокінетика (PK)
• Порівняннийфізіологія нирок і моделі експресії транспортера
• Надійні платформи для оцінюваннясистемні метаболічні ефекти, цільової взаємодії та-нецільової токсичності

Вивчаючи сполуки, які опосередковано впливають на рівень сечової кислоти-, як-от речовини, що впливають на метаболізм фруктози, обробку ліпідів або ниркові транспортери-, ці моделі дають важливу інформацію про механізми, навіть якщо абсолютні рівні уратів відрізняються.

Окрім активності урикази, люди та мавпи суттєво відрізняються за обробкою ниркових уратів.

У людей приблизно90% відфільтрованих уратів реабсорбуєтьсячерез ниркові транспортери (наприклад, URAT1, GLUT9), сприяючи системному утриманню.

У мавп загальне навантаження уратів нижче через-опосередковану деградацію урикази, і динаміка реабсорбції відповідно відрізняється.

Як наслідок, препарати, націлені на ниркових транспортерів уратів, можуть демонструвати специфічну для виду{0}} фармакодинаміку та взаємозв’язок експозиція–реакція.

Це підкреслює важливість інтеграціїдані транспортера in vitro, порівняльний ПК, іінтерпретація,-керована механізмомпри використанні моделей NHP.

Було запропоновано декілька гіпотез:

• Теорія антиоксидантної компенсації: сечова кислота могла частково замінити вітамін С після втрати ендогенного синтезу вітаміну С. Однак часові рамки цих подій не повністю збігаються.
• Гіпотеза «Ген ощадливості».(наразі краще підтверджено): підвищений рівень сечової кислоти посилює ліпогенез-під впливом фруктози, сприяючи ефективному накопиченню енергії.

Експериментальні дані показують, що підвищення рівня сечової кислоти сприяє швидкому перетворенню харчової фруктози на тригліцериди, зберігаючи майже половину спожитих калорій у вигляді жиру-це перевага в умовах дефіциту їжі-, з якими стикалися ранні примати.

У сучасних людей підвищений рівень сечової кислоти є палкою-з двома кінцями:

• Ризики: подагра, нефролітіаз, кардіометаболічні захворювання
• Потенційні переваги: антиоксидантна здатність, можливі нейропротекторні ефекти

Клінічні спостереження пов’язують низькі рівні сечової кислоти з певними нейродегенеративними станами, що свідчить про складну роль,-залежну від контексту.

Розуміння цього балансу має важливе значення-не лише для лікування-зниження уратів, але й для ширшої розробки препаратів для метаболізму та ЦНС.

Розбіжність метаболізму сечової кислоти у людей і мавп є яскравим нагадуванням про те, що генетична близькість не гарантує метаболічної еквівалентності.

Для розробників ліків основний урок полягає не в тому, щоб відмовлятися від тваринних моделей-, а в тому, щобвикористовуйте їх з точністю, прозорістю та механістичним усвідомленням.

При оцінці доклінічної ефективності завжди слід задавати одне важливе питання:

Який вид використовувався-і який метаболічний шлях він справді представляє?

Відповідь може зрештою визначити, чи може багатообіцяюча сполука принести значну користь для пацієнтів.