Компанія Prisys Biotech, заснована в 2011 році, спеціалізується на CROмоделювання захворювань не-приматів людини (NHP).. Ми пропонуємо комплексні рішення длядослідження фармакології та ефективності, оцінки безпеки, дослідження біомаркерів і перевірка концепції механізму. Використовуючи наші унікальні тваринні моделі, включаючи NHP, експериментальних собак, ми надаємо надійні та прогнозні результати, які значно підвищують трансляційний потенціал біомедичних досліджень, зменшуючи ризик невдач клінічного застосування.
Гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) є основною перешкодою, яка перешкоджає проникненню ліківцентральна нервова система (ЦНС)з периферії. Складається в основному з капілярів головного мозку, BBB регулює іонний баланс і транспортування поживних речовин, одночасно діючи як бар’єр проти екзогенних шкідливих речовин. Ці капіляри утворені мікросудинними ендотеліальними клітинами головного мозку, оточені перицитами та базальною пластинкою товщиною 30-40 нм і покриті астроцитозними кінцівками біля нейронів.
Незважаючи на те, що BBB експресує кілька транспортних білків і рецепторів, ці шляхи в основному призначені для транспорту поживних речовин. Водо{1}}розчинні речовини можуть надходити парацелюлярними шляхами, тоді як ліпідо-розчинні речовини можуть пасивно дифундувати або активно транспортуватися транспортними білками. Важливим методом перетину ГЕБ є рецептор-опосередкований трансцитоз (RMT), коли ендогенні речовини, такі як залізо/трансферин, інсулін і ліпопротеїни, потрапляють у мозок. Однак більшості малих молекул і майже всім великим молекулам зазвичай важко пройти через ГЕБ через тісні з’єднання та білки-транспортери ABC.
Рецептор трансферину (TfR)
Рецептор трансферину має два підтипи: TfR1 і TfR2. TfR1 вибірково сильно експресується в ендотеліальних клітинах капілярів головного мозку та сприяє ендоцитозу та трансцитозу трансферину (Tf). Відомий як CD71, TfR1 є трансмембранним глікопротеїном типу II, утвореним двома субодиницями 90 кДа, з’єднаними дисульфідними зв’язками. TfR2 також зв’язує циркулюючий Tf, але його фізіологічна роль полягає у підтримці рівня заліза, а не в поглинанні заліза клітинами. Ліганди для TfR, системи доставки, такі як ліпосоми або наночастинки, і рецептор-специфічні антитіла можуть проходити крізь ГЕБ цим шляхом.
Наприклад, радіоактивно мічені EGF-кон’юговані анти-щурячі трансферинні антитіла використовували для візуалізації пухлин головного мозку. Дослідження біспецифічних антитіл, націлених на TfR і BACE1 (-секретазу-1) для хвороби Альцгеймера, виявили, що вища спорідненість до TfR призводить до того, що більше TfR потрапляє в лізосоми та розкладається. Таким чином, оптимальна афінність TfR має вирішальне значення для ефективної доставки антитіл у мозок, збільшуючи експозицію цільової ділянки.
Рецептор інсуліну (IR)
На додаток до високої експресії в печінці та кишечнику, рецептор інсуліну також присутній у BBB, служачи основним шляхом для надходження інсуліну в мозок. Подібним чином інші ліки або молекули потенційно можуть потрапити в мозок через цей рецептор, якщо вони можуть зв’язатися з ним.
Наприклад, радіоактивно мічений пептид A 1-40, кон’югований з антитілом до рецептора інсуліну, підвищував концентрацію пептиду в мозку мавп-резус порівняно з некон’югованими антитілами. Крім того, мозковий-нейротрофічний фактор (BDNF), кон’югований з антитілом до рецептора інсуліну, показав підвищення концентрації мозку в макак-резусів. Цей підхід успішно доставив -L-ідуронідазу в мозок для лікування мукополісахаридозу, лізосомального розладу накопичення.
Рецептор ліпопротеїнів низької-щільності (LDLR)
LDLR, багатофункціональний білок, експресується в капілярах мозку. LDL або інші ліпопротеїни, що містять ApoB100 або ApoE, можуть зв’язуватися з LDLR, полегшуючи поглинання клітинами ліпідів. Цей процес, відомий як шлях рецептора ЛПНЩ, дозволяє транспортувати великі молекули через ендотеліальні клітини мозку.
Нещодавні дослідження показали, що холестерин{0}}кон’югована siRNA, націлена на мРНК OAT3, вбудована в ендогенні ліпопротеїни, успішно доставляла siRNA у мозок мишей, забезпечуючи потенційний підхід до глушіння генів для захворювань мозку.
Рецептор ліпопротеїнів низької-щільності-споріднений білок 1 (LRP1)
LRP1, подібний за структурою та функціями до LDLR, транспортує ліганди через BBB, включаючи білок A, тканинний активатор плазміногену, Apo-E2 і Apo-E3. LRP1 опосередковує витік білка з мозку, що робить його потенційною мішенню для лікування нейродегенеративних захворювань.
Рецептор лептину (LepR)
Лептин, пептидний гормон, що складається з 167 амінокислот, регулює масу тіла шляхом зв’язування з рецепторами лептину в аркуатному ядрі та перетину ГЕБ через трансцитоз. Пошкодження або втрата рецепторів лептину може призвести до ожиріння. Дослідники успішно доставили наночастинки, кон’юговані з ключовими амінокислотами послідовності лептину, до мозку гризунів.
Рецептор кінцевих продуктів глікації (RAGE)
RAGE, суперсімейний трансмембранний рецептор імуноглобуліну 35 кДа, широко експресується в різних клітинах, включаючи ендотеліальні клітини, гладком’язові клітини та нейрони. RAGE взаємодіє з білком А, опосередковуючи його транспорт через ГЕБ. На відміну від LRP1, який сприяє відтоку білка А, RAGE транспортує А з периферії в мозок.
Рецептор смітника (SR)
Виявлений у макрофагах, SR опосередковує поглинання та деградацію модифікованих LDL. SR експресується в ендотеліальних клітинах мікросудин головного мозку, полегшуючи поглинання поліаніонів, таких як сукцинільовані білки. SR I і II експресуються в мікросудинах мозку, причому SR I опосередковує поглинання вітаміну Е у свиней.
Висновок
BBB захищає мозок, запобігаючи проникненню шкідливих речовин, пропускаючи необхідні поживні речовини. Рецептор-опосередкований трансцитоз пропонує потенційні шляхи потрапляння біопрепаратів у мозок. Кон’югуючи відповідні рецептори, як-от трансферин, або створюючи рецептор-специфічні антитіла та пептиди, дослідники можуть використовувати ці шляхи для доставки ліків. Хоча TfR та IR є найбільш вивченими рецепторами для доставки ліків у ЦНС, інші рецептори, такі як LRP1, LRP2, LepR, RAGE та SR, також мають потенціал, хоча й з більшими проблемами.
Розробка препаратів длязахворювання ЦНСзалишається складним, з кількома проривами в лікуванні таких захворювань, як хвороба Альцгеймера та гліоми. Рецептор-опосередкований трансцитоз є багатообіцяючою стратегією, і прогрес у технологіях доставки може прокласти шлях до нових методів лікування розладів ЦНС.
Prisys Biotech пропонує передовіМоделі захворювань NHPа також комплексні послуги у великій фармакології та дослідженнях ефективності на тваринах для підтримки ваших досліджень і розробок. Наш великий досвід та інноваційні моделі забезпечують надійні та передбачувані результати, підвищуючи потенціал трансляції ваших біомедичних досліджень. Щоб дізнатися більше, відвідайте наш веб-сайт.
