Незважаючи на постійний прогрес у лікуванні кон’югатами-антитіл (ADC), залишається кілька проблем. Наприклад, складна структура ADC призводить до високих витрат на виробництво та тривалого -періоду напіврозпаду, що підвищує системну токсичність через тривалий вплив у плазмі. Отже, пептидні-кон’югати ліків (PDC) з’явилися як багатообіцяюча альтернатива. PDC складаються з трьох компонентів: пептиду самонаведення, лінкера та препарату корисного навантаження. Використовуючи високу спорідненість пептидів самонаведення з поверхневими рецепторами пухлини, PDC доставляють корисний препарат безпосередньо до мішені.
Пептидні-кон’югати ліків (PDC) стали багатообіцяючою цільовою терапевтичною платформою, яка усуває кілька обмежень кон’югатів антитіл{1}}ліків (ADC), зокрема їх великий молекулярний розмір, тривалу циркуляцію та високі витрати на виробництво. Складені з націлюючого пептиду, лінкера та терапевтичного корисного навантаження, PDC можуть вибірково доставляти широкий спектр агентів-включаючи хіміотерапевтичні препарати, радіонукліди, білки та нуклеїнові кислоти-до осередків захворювання. Їх менший розмір, покращене проникнення в тканини, нижча імуногенність і спрощений процес виробництва роблять їх привабливим засобом наступного-покоління для цільової доставки ліків.
Фармакокінетична поведінка PDC значною мірою визначається властивостями пептидних молекул. Більшість PDC вводять внутрішньовенно, оскільки пептиди демонструють низьку біодоступність при пероральному прийомі та швидко розкладаються в шлунково-кишковому тракті. Після введення PDC піддаються рецептор-опосередкованому націлюванню та поглинанню клітинами, але також стикаються з проблемами, такими як швидка протеолітична деградація, нирковий кліренс і потенційне не-вивільнення корисного навантаження. Їх метаболізм включає цільову-опосередковану диспозицію ліків (TMDD), не-специфічний протеоліз і, у деяких випадках, імуногенні відповіді, які можуть генерувати анти-антитіла до ліків (ADA), і все це впливає на вплив ліків, ефективність і безпеку.
Ефективна фармакокінетична оцінка є важливою для оптимізації розвитку PDC. Під час раннього відкриття дослідження DMPK мають зосереджуватися на покращенні стабільності пептидів, подовженні-періоду напіврозпаду, характеристиках метаболітів і оцінці розподілу в тканинах, щоб мінімізувати-нецільову токсичність. На стадії клінічного кандидата як інтактні PDC, так і вивільнені корисні навантаження слід кількісно контролювати in vivo, тоді як дослідження повторних-доз повинні оцінювати утворення ADA та ефективність націлювання на тканини. Хоча такі проблеми, як нестабільність пептидів, обмежена специфічність націлювання та аналітична складність залишаються, очікується, що постійний прогрес у пептидній інженерії та технологіях кон’югації прискорить розвиток PDC як важливого класу цільової терапії.
Висновок і прогноз
Конструкція препаратів PDC об’єднує переваги націлювання на пептиди та різні типи ліків. Нещодавні регулятивні схвалення радіонуклідних терапевтичних препаратів і діагностичних засобів підкреслюють потенціал цих препаратів. Обнадійливі клінічні результати поточних клінічних розробок ще більше підкреслюють їх перспективність. Завдяки кон’югації різних молекулярних утворень і націлюючих пептидів розробка препаратів PDC має великий потенціал у майбутньому.
