Кон’югати -антитіл (ADC) діють шляхом специфічного націлювання на поверхневі антигени пухлинних клітин через моноклональні антитіла (mAbs). Компонент антитіл сприяє вибірковому розпізнаванню пухлинними клітинами та через рецептор-опосередкований ендоцитоз дозволяє ADC проникати в пухлинні клітини. Всередині препарати з низькою{4}} молекулою вивільняються шляхом гідролізу або ферментативного розщеплення для знищення пухлинних клітин. Важливо проводити фармакодинамічні дослідження та оцінку на основі структурних особливостей і технічних аспектів ADC.
Prisys Biotech спеціалізується на доклінічних фармакологічних дослідженнях, використовуючи як модель крабоїдних макак. Ми пропонуємо комплексні-дослідження на тваринах, які надають цінні дані про поведінку та ефективність ліків. Використовуючи передову технологію та досвід у кон’югаті-антитіл (ADC)фармакокінетика (PK)іфармакодинаміка (PD), Prisys Biotech підтримує процес розробки ліків. Наші дослідження дозволяють точно оцінити розподіл ліків, метаболізм і виведення, полегшуючи перехід від доклінічних досліджень до клінічних випробувань.
1. Оцінка ефективності націлювання ADC
TheефективністьADC значною мірою залежить від цільового механізму доставки компонента mAb. Кон’югація з лінкером і молекулами ліків може змінити спорідненість mAb до сайтів-мішеней, що робить загальну ефективність націлювання критичною для розробки ADC. Рекомендується ретельна оцінка з використанням методів in vitro та in vivo. In vitro такі методи, як Biacore, конкурентний ELISA та проточна цитометрія, можуть вимірювати спорідненість зв’язування ADC з цільовими антигенами. In vivo моделі пухлин, що експресують високі рівні антигену-мішені, можуть оцінити розподіл ADC у тканинах пухлини, і альтернативні методи (наприклад, радіоактивно мічені імунологічні аналізи) можуть бути використані, якщо стандартний ELISA неможливий. Контрольні групи з антиген-негативними клітинами або не-специфічними ADC, а також включення низькомолекулярної-групи ліків додатково підтверджують характеристики націлювання ADC.
2. Оцінка ендоцитозу пухлинних клітин, опосередкованого ADC-
Для деяких ADC ефективність залежить від індукованого ендоцитозу кон’югату, процесу, що формується такими факторами, як селективність антигенного епітопу, афінність зв’язування та шляхи внутрішньоклітинного транспорту. Розробка ліків на ранній-стадії має визначити найбільш придатні ADC для ендоцитозу. Кінетику ендоцитозу слід оцінювати за допомогою таких методів, як проточна цитометрія або конфокальна імунофлуоресцентна мікроскопія. Крім того, клітинна фармакокінетика, порівнюючи рівні-маломолекулярних препаратів між антиген-позитивними та антиген-негативними клітинами, допомагає визначити ефективність ендоцитозу. Для ADC, ефективних без ендоцитозу, цей етап оцінки можна пропустити.
3. Дослідження протипухлинної дії ADC
Тестування протипухлинної ефективності ADC проводиться за методами in vitro та in vivo, подібними до інших протипухлинних препаратів. Дизайн експерименту, особливо контрольних груп, є ключовим. Запропоновані контрольні групи включають групу лише mAb-, щоб оцінити, чи ADC забезпечує кращий протипухлинний ефект, нерелевантну групу ADC для перевірки цільової специфічності та контрольну групу малих{3}}молекул з молярною еквівалентністю до цільового ADC. Для забезпечення ефективного дизайну дослідження для протипухлинного тестування in vivo та in vitro рекомендується провести широкі попередні випробування.
4. Оцінка антитіло-опосередкованих ефекторних функцій ADC
Різні підтипи IgG пропонують різні ефекторні функції, причому IgG1 відомий сильнішою антитіло{1}}залежною клітинно-цитотоксичністю (ADCC) і комплемент-залежною цитотоксичністю (CDC), тоді як IgG2 та IgG4 слабші. Слід оцінити Fc-опосередковані функції ADC, які вимагають посилених протипухлинних ефектів від ефекторних функцій, або ті, які потребують уникнення потенційної не-токсичності для цільової дії, особливо якщо кон’югація може змінити ці функції. Випробування ефекторної функції має вирішальне значення у випадках, коли оголені моноклональні антитела виявляють Fc-активність, хоча ефекторні функції зазвичай не впливають на ефективність ADC суттєво.
5. Оцінка ADC, націлених на пухлин-асоційовані антигени в не-пухлинних клітинах
Певні ADC націлені на пухлино{0}}асоційовані антигени, які експресуються не на пухлинних клітинах, а на пов’язаній судинній системі чи стромі, що вимагає унікальних підходів до оцінки. Стандартні аналізи інгібування клітинної проліферації in vitro можуть бути непридатними. Натомість для оцінки анти-ангіогенезних ADC рекомендуються аналізи, засновані на механізмі дії препарату, такі як інгібування проліферації HUVEC або тести на ангіогенез хоріоаллантоїсної мембрани. Якщо цільові антигени-специфічні для людини, для фармакодинамічної оцінки слід використовувати альтернативні методи, такі як сурогатні молекули або гуманізовані тваринні моделі.
Prisys Biotech підтримує високо-якісні засоби та наймає команду, яка має досвід у-фармакології великих тварин, що позиціонує нас як постачальника послуг доклінічних досліджень. Наші ФК і ФД дослідження, особливо ті, що проводилися зне-примати, пропонують цінну платформу для розробки ADC та інших біологічних препаратів. Ми заохочуємо вас дослідити наші можливості та дізнатися, як ми можемо підтримати ваші програми розробки ліків за допомогою надійної інформації,-керованої даними.
