Хвороба Паркінсона (ХП) залишається головним викликом у розробці нейродегенеративних ліків, особливо для лікування-модифікації захворювання та регенеративних підходів, таких як трансплантація стовбурових клітин. У 2025 році експертна група Китайської дослідницької асоціації лікарень опублікувала оновлені рекомендації щодо вибору доклінічних моделей PD для оцінки лікарської та клітинної терапії.

У цій статті підсумовано ключові висновки з настанови-, підкреслюючи відмінності між класичними моделями нейротоксинів, сильні сторони генетичних моделей і трансляційну цінність нелюдських приматів (NHP). Як CRO, який спеціалізується виключно на дослідженнях фармакології NHP,Prisys Biotechнадає підтверджені моделі PD і платформи кількісної оцінки для досліджень трансляції на середньому- та-пізньому етапі.

Моделі,-індуковані нейротоксинами, залишаються широко використовуваними завдяки їх доступності, економічній-ефективності та серйозній втраті дофамінергічних нейронів. Однак кожна модель служить для різних експериментальних цілей.

Модель MPTP (миша/мавпа)

Механізм:MPTP метаболізується до MPP⁺, який вибірково пригнічує мітохондріальний комплекс I, викликаючи загибель дофамінергічних нейронів.

Застосування:Моторний дефіцит і дослідження окисного стресу

Фармакологічний скринінг

Дослідження кореляції ФК/ФД

Варіанти моделі:

Гострий:Одноразова ін’єкція-високої дози зі швидкими симптомами, але частковим спонтанним одужанням

Хронічний:Повторне введення низьких{0}}доз, що імітує прогресуючу дегенерацію

Обмеження:

Обмежене утворення тільця Леві

Модель миші демонструє високу здатність до відновлення

Механізм:
Одностороннє введення 6-OHDA індукує селективну дофамінергічну дегенерацію нейронів. Моторна асиметрія кількісно визначається за допомогою обертань, викликаних апоморфіном.

Застосування:

Ефективність трансплантації стовбурових клітин

Дослідження глибокої стимуляції мозку (DBS).

Переваги:

Чітка поведінка обертання, що піддається кількісному вимірюванню

Простий хірургічний підхід

Обмеження:

Відсутність агрегації -синуклеїну

Не фіксує хронічну прогресуючу патологію

Незважаючи на те, що ці моделі токсинів широко використовуються, вони дають лише часткову рекапітуляцію хвороби людини, і їх недостатньо для оцінки довгострокової -інтеграції клітин і зон безпеки-, де NHP є важливими.

При дослідженні етіології БП або специфічних патогенних шляхів генетичні моделі дозволяють контролювати маніпуляції.

-Моделі надекспресії синуклеїну (SNCA).

особливості:
Надмірна експресія людського -синуклеїну (наприклад, мутант A53T) призводить до агрегації білків і патології, подібної до тілець Леві.

Застосування:

• Сімейні механізми ПД
• -терапевтичні засоби, спрямовані на синуклеїн
• Дослідження порятунку клітинної терапії

Моделі нокаутів Parkin / DJ-1

особливості:
Моделі демонструють дефекти мітохондріальної аутофагії та відносно помірну дофамінергічну втрату, але демонструють не-моторні симптоми, такі як когнітивні порушення.

Застосування:

• Окислювальний стрес і мітохондріальна дисфункція
• Дослідження механізму захворювання на ранній-стадії
• Хоча генетичні моделі пояснюють молекулярні механізми, їх клінічна можливість перекладу залишається обмеженою. Для клітинної терапії та передових біопрепаратів моделі NHP забезпечують чудову прогностичну цінність.

NHP-зокремациномолгусімавпи-резус-найближчі види до людини з точки зору анатомії базальних гангліїв, нервової системи та поведінкових фенотипів. Вони визнані у всьому світі якзолотий стандартдля оцінки клітинної терапії, вірусної генної терапії та біопрепаратів, спрямованих на ЦНС.

Підхід моделювання

Інструкція рекомендуєхронічна індукція MPTPщоб імітувати прогресуючу дофамінергічну дегенерацію та довгострокове-функціональне зниження.

Структура оцінювання

Комплексна оцінка є важливою для клінічної перекладаності:

• Шкала оцінювання Курлана:Визначає тремор, брадикінезію, поставу та ходу
• Завдання на дрібну моторику:наприклад, тести на коробку-і-дошку чи пошук їжі для оцінки спритності верхніх-кінцівок
• Когнітивна функція:Завдання із затримкою-відповіді, що відображає порушення виконавчих функцій
• Підтримка зображень (опціонально):ПЕТ/ОФЕКТ/МРТ для візуалізації транспортера дофаміну, відстеження виживання клітин і структурного аналізу

У Prisys Biotech ці дані про поведінку та зображення інтегровані в нашіСистема аналізу поведінки NHP-на основі штучного інтелекту, що дозволяє об’єктивно та з високою-роздільністю кількісне визначення моторики та когнітивних функцій.

Настанова наголошує на мульти{0}}модальному поведінковому тестуванні для забезпечення надійного фенотипу:

Ці кількісні кінцеві точки є важливими для оцінки функціонального відновлення після трансплантації стовбурових клітин, генної терапії або нейромодуляторних втручань.

Рекомендації 2025 пропонують структуровану-основу прийняття рішень:

• Виявлення ліків (скринінг та оптимізація)

• Бажано:Миша MPTP або щур 6-OHDA
• мета:Швидкий скринінг ефективності та кореляція ФК/ФД

Клітинна терапія / регенеративна медицина

Бажано:Хронічна модель мавпи MPTP

Обґрунтування:Оцінка-довгострокового виживання, інтеграції та безпеки

Дослідження механізму

Генетичні механізми:Гіперекспресія SNCA

Мітохондріальна дисфункція:Ротенонова модель

Комплексні взаємодії:Комбіновані генетичні + нейротоксинові підходи (наприклад,-надмірна експресія синуклеїну+ MPTP)

Для досліджень, призначених для IND-підтвердження валідації або пізніх-етапів трансляційних досліджень, NHP пропонують неперевершену прогностичну цінність.

Хоча моделі на тваринах залишаються незамінними, нові технології змінюють форму досліджень ПД:

iPSC-Похідні дофамінергічні нейрони

Дозволити персоналізоване тестування на наркотики за допомогою клітин-спеціального пацієнта.

Органоїди мозку – химерні моделі тварин

Увімкнути in vivo оцінку людських-нейрональних ланцюгів та інтеграцію трансплантату-хазяїна.

Інтегровані підходи

Майбутнє моделювання PD, ймовірно, поєднуватиме:

• Класичні моделі NHP
• Органоїди-людського походження
• Розширене зображення
• Кількісний поведінковий аналіз-на основі штучного інтелекту

побудувати більш точні та клінічно прогнозуючі системи захворювання.

Про Prisys Biotech

Prisys Biotechспеціалізується виключно на доклінічній фармакології NHP, пропонуючи перевіреніМоделі мавп, викликаних MPTP- і Модель NHP- -надекспресії синуклеїну AAV,-платформи зображень у реальному часі та-системи кількісного визначення поведінки на основі ШІ. Ми підтримуємо глобальних біотехнологічних і фармацевтичних партнерів в оцінці клітинної терапії, розробці біологічних препаратів і трансляційних дослідженнях ЦНС.