Зображення біорозподілу всього тіла в NHP|125I СПЕКТ

Розуміння того, де терапевтичний засіб розподіляється в організмі, є частиною доклінічної розробки ліків. Фармакокінетика плазми може описати системну експозицію, але сама по собі вона нічого не говорить про те, як сполука поширюється в тканинах або як -пов’язана тканина експозиція змінюється з часом.

Традиційні дослідження розподілу тканин дають відповідь на це питання шляхом остаточного відбору проб і аналізу ex vivo зібраних органів. Молекулярна візуалізація пропонує додатковий шлях: додайте відповідний радіонуклід у досліджувану речовину, потім візуалізуйте та кількісно визначте пов’язаний із індикатором-розподіл in vivo та повторіть вимірювання на тій самій тварині в кілька часових точок.

Кейс із вебінару Prisys BiotechnologiesМолекулярне зображення в моделях NHP для трансляційної розробки ліківілюструє підхід із внутрішньовенним введенням¹²⁵Я-помічену тестову статтю на-нелюдських приматах (NHP). Дослідження було розроблено, щоб відслідковувати-розподіл всього тіла з часом і отримати вимірювання-на рівні органів на основі даних зображень.

Справа показує, як молекулярне зображення додає поздовжній і просторовий вимір до звичайної роботи з біорозподілу, залишаючи можливість підтвердження ex vivo відкритим для досліджень, які цього потребують.

Вплив препарату на організм нерівномірний. Розподіл в окремих органах і тканинах впливає на фармакологічну активність, ураження мішені, не-нецільове опромінення та безпеку.

Це найбільш важливо для модальностей, біологічна активність яких залежить від локалізації тканини. Біологічні препарати, пептиди, антитіла, терапевтичні-антитіла, клітинна терапія та радіоактивно мічені сполуки часто вимагають розуміння того, як введений матеріал переміщується з кровообігу в цільові та не-цільові тканини.

Традиційна ФК у плазмі описує системну експозицію через такі параметри, як Cmax, AUC та кліренс. Концентрація в плазмі, однак, не передбачає впливу на тканини. Дві сполуки з подібними фармакокінетичними профілями плазми можуть розподілятися по-різному.

Дослідження біорозподілу доповнюють відсутній шар, відповідаючи на інше запитання: куди потрапляє введений матеріал і як з часом змінюється сигнал, пов’язаний із тканиною?{0}}

Традиційне дослідження розподілу в тканинах використовує попередньо визначені кінцеві часові точки. Тварин піддають евтаназії в кожній точці, органи збирають, а кількість досліджуваного препарату або радіоактивно міченого матеріалу кількісно визначають ex vivo.

Метод залишається усталеним і цінним. Він дає прямі вимірювання із зібраних тканин і підтримує подальшу роботу, яку не може забезпечити сама візуалізація, включаючи детальну біохімічну, гістопатологічну або клітинну характеристику.

Його обмеження для поздовжньої роботи закладено в конструкції. Кожна тварина, як правило, надає дані про тканини в один кінцевий момент часу, тому часовий курс потребує різних тварин у різних точках відбору.

Молекулярне зображення змінює часову структуру експерименту. За допомогою відповідного радіоактивно міченого досліджуваного препарату можна багаторазово знімати зображення того самого суб’єкта, створюючи послідовність спостережень замість незалежних кінцевих вимірювань.

Це в межах-предметного дизайну дає інформацію про просторовий розподіл індикатора, накопичення,-пов’язане з органом, і зміну сигналу з часом. Випадок вебінару Prisys ілюструє принцип із усім-тілом¹²⁵I візуалізація в NHP, опис серійної візуалізації в кілька часових точок, кількісне визначення-на рівні органів і дизайн дослідження мікродоз.

Робочий процес складається з чотирьох етапів: вибір радіонукліда, радіоактивне мічення досліджуваного продукту, візуалізація in vivo та кількісний аналіз даних зображення.

Вибір радіонуклідів випливає з молекулярних характеристик досліджуваного продукту, очікуваної біологічної кінетики та модальності зображення. Платформа молекулярної візуалізації, представлена ​​на вебінарі, підтримує як ПЕТ, так і ОФЕКТ радіонукліди, у тому числі¹⁸F, ⁶⁸га,⁶⁴Cu,⁸⁹Zr,¹²⁴I, ¹¹C, ¹³¹I, ¹²⁵Я, і^99mTc. Списки презентації¹²⁵I з фізичним-періодом напіввиведення приблизно 59,4 дня та називає пептиди, білки та антитіла серед відповідних мічених сполук.

Для довго{0}}існуючих радіонуклідів, таких як¹²⁵I, ОФЕКТ/КТ може візуалізувати розподіл радіоактивно міченого матеріалу в розширеному вікні спостереження. ПЕТ радіонукліди, такі як¹⁸F, ⁶⁸га,⁶⁴Cu, і⁸⁹Zr пропонує різні комбінації-періоду напіврозпаду, чутливості та характеристик зображення та може відповідати коротшим або проміжним біологічним шкалам часу.

Створення зображення не є кінцевою точкою. Кількісна молекулярна візуалізація залежить від калібрування, протоколів збору даних, реконструкції, регіону--інтересу або сегментації органу та перетворення виміряної активності в метрику, яку можна біологічно інтерпретувати.

Одним із показників, який широко використовується в дослідженнях біорозподілу, є відсоток введеної дози на грам тканини (%ID/г). Він виражає тканинну-радіоактивність відносно введеної активності та нормалізується до маси тканини. Якщо дані зображень належним чином відкалібровано та можна оцінити об’єм або масу органів, %ID/g дає кількісну основу для порівняння розподілу -індикаторів між органами та часовими точками.

Точність кількісного визначення-отриманого зображення залежить одночасно від кількох речей: радіонукліда, системи візуалізації, параметрів отримання та реконструкції, послаблення та корекції розсіювання, сегментації органів, процедур калібрування та умов дослідження. Таким чином, вимірювання, отримані із зображень, слід інтерпретувати в рамках перевірки індивідуального дослідження.

Випадок вебінару використовував внутрішньовенне введення¹²⁵Я-позначив тестову статтю для дослідженнярозподіл тканин усього-тілав НГП.

Замість збору тканин в один кінцевий момент часу візуалізацію проводили в кілька моментів часу, щоб відслідковувати мічений радіоактивним ізотопом матеріал поздовжньо. Дослідження створило просторову інформацію про-розподіл всього тіла, дозволяючи повторювати спостереження за тими самими тваринами.

Дані візуалізації використовувалися для оцінки сигналу маркера, пов’язаного з органом, і для обчислення вмісту препарату на рівні органу на основі виміряного поглинання. Цей випадок ілюструє розподіл між основними органами та показує, як молекулярне зображення забезпечує як просторову, так і часову інформацію, яку нелегко надати лише звичайним термінальним відбором.

Зверніть увагу, що це було представлено як приклад застосування молекулярної візуалізації, а не як заміна звичайного аналізу тканин. Його цінність полягає в додаванні поздовжнього шару in vivo до набору даних біорозподілу.

¹²⁵Я відповідаю біологічним питанням, які виходять за межі короткого вікна зображення. Його відносно довгий фізичний-період напіврозпаду дозволяє відслідковувати радіоактивно мічений матеріал протягом тривалого часу; відповідний графік візуалізації все ще залежить від фармакокінетики досліджуваного препарату та стратегії маркування.

Молекулярне зображення in vivo дає більше, ніж картину розподілу ліків. Його наукова цінність полягає в поєднанні просторової інформації з повторними вимірюваннями.

По-перше, поздовжнє зображення слідує за змінами в -зв’язаному з тканиною сигналі в межах того самого суб’єкта, що зменшує внесок-мінливості між тваринами під час оцінки часових змін.

По-друге, зображення всього тіла-надає просторовий контекст. Замість того, щоб обмежувати аналіз органами, вибраними для кінцевого збору, поле візуалізації охоплює ширше уявлення про те, куди потрапляє радіоактивно мічений матеріал.

По-третє, кількісний аналіз зображень генерує вимірювання-на рівні органів, які доповнюють дані ФК у плазмі та звичайні дані про концентрацію в тканинах. Це допомагає, коли дослідникам потрібно пов’язати системний вплив із -тканинним впливом.

Нарешті, візуалізація може інформувати про дизайн наступних термінальних досліджень. Поздовжнє зображення може ідентифікувати органи або моменти часу, які вимагають більш детальної характеристики ex vivo, тому кінцевий відбір проб може бути побудований навколо конкретних біологічних питань, а не наперед визначених припущень.

Ці способи використання відповідають ширшій ролі молекулярної візуалізації в доклінічній розробці, описаній на вебінарі, де візуалізація охоплює біорозподіл, фармакокінетику, залучення мішені, фармакодинаміку, оцінку ефективності та оцінку трансляційної дози.

Молекулярне зображення не є універсальною заміною аналізу кінцевого біорозподілу.

Отримані-зображення вимірювання представляють активність у визначеному об’ємі зображення, і вони містять просторову роздільну здатність і кількісні обмеження системи зображення. Зображення також має обмежену здатність розрізняти позаклітинну, клітинну або субклітинну локалізацію міченого матеріалу.

Аналіз ex vivo забезпечує прямі вимірювання тканин і може поєднуватися з гістопатологією, авторадіографією, біоаналізом або іншими дослідженнями на рівні тканини. Ці методи залишаються необхідними, коли потрібна остаточна концентрація тканини або механічна характеристика.

На практиці вони використовуються послідовно або разом. Поздовжнє молекулярне зображення характеризує-розподіл усього тіла та позначає важливі органи та моменти часу; потім цільова термінальна когорта надає прямі вимірювання тканини та глибшу механістичну характеристику.

Інтегрована конструкція такого типу витягує більше інформації від кожної тварини, зберігаючи при цьому аналітичні переваги методів ex vivo.

Вибір радіонуклідів повинен відповідати біологічним питанням, а не лише методам візуалізації.

Короткоживучі ПЕТ-радіонукліди, як-от¹⁸F підходить для швидких фармакокінетичних процесів або процесів-зв’язування рецепторів. Довговічні-радіонукліди ПЕТ, як-от⁸⁹Zr може бути корисним для повільного розподілу біологічних терапевтичних засобів, тоді як радіонукліди ОФЕКТ, такі як¹²⁵Я надаю розширені вікна спостереження для відповідно позначених сполук.

Платформа, описана на вебінарі, охоплює повну панель ПЕТ та ОФЕКТ, наведену вище. У презентації також підкреслюється, що вибір ізотопів належить до того ж обговорення, що й характеристики сполуки та передбачуване застосування.

Для досліджень NHP додаткові міркування включають стабільність маркування, збереження біологічної активності вихідної молекули, специфічну активність, радіохімічну чистоту, очікувану кінетику тканини, радіаційне опромінення, чутливість зображення та можливість повторної анестезії та візуалізації.

Кількісна молекулярна візуалізація поєднує доклінічний вплив із трансляційним-прийняттям рішень.

На вебінарі представлено зображення біорозподілу в усьому-тілі як джерело інформації для оцінки впливу на цільову-тканину, ФК моделювання, алометричних міркувань і першого{2}}вибору-дози для людини.

Розглядайте ці програми як частину інтегрованого трансляційного набору даних, а не як самостійні детермінанти клінічної дози. Отримана-зображення інформація про експозицію є найбільш інформативною нарівні зі звичайними ФК, фармакологією, ураженням мішені, безпекою та іншими доклінічними доказами.

Трансляційне значення зводиться до зв’язку трьох вимірів експозиції: системної експозиції, виміряної в крові, просторової експозиції, що спостерігається в тканинах, і часових змін у тканинно-зв’язаному сигналі.

Prisys Biotechnologies включає aслужба візуалізації біорозподілуу свою трансляційну дослідницьку платформу NHP, де підтримує дослідження біорозподілу, впливу на ЦНС, залучення цілей, прогресування захворювання та фармакодинамічної оцінки.

Платформа поєднує можливості радіомічення з -ПЕТ/КТ та ОФЕКТ/КТ зображеннями великих тварин. Описують матеріали вебінаруВиробництво індикаторів PET/SPECTі маркування для малих молекул, пептидів, білків, макромолекул, наноматеріалів і антитіл, а також мультимодальних зображень великих{0}}тварин.

У рамках досліджень NHP молекулярну візуалізацію можна інтегрувати зі звичайними фармакологічними та ФК/ФД оцінками, додаючи додаткову просторову інформацію без того, щоб кожне поздовжнє спостереження залежало від термінального збору тканини.

Широка платформа візуалізації Prisys включає МРТ, КТ, DSA та інші клінічні-еквівалентні методи візуалізації, що підтримує поздовжнє оцінювання в багатьох терапевтичних областях.

Молекулярне-зображення всього тіла дає кількісне поздовжнє зчитування біорозподілу препарату в-нелюдських приматів. The¹²⁵I справа вПрисісЗа межами анатоміївебінарпоказує, як серійне зображення SPECT слідкує за розподілом радіоактивно міченого препарату в організмі та генерує інформацію на-рівні органів тих самих тварин.

Це не скасовує потребу у звичайному аналізі ex vivo. Він додає додатковий рівень просторових і часових даних, які покращують інтерпретацію та дизайн досліджень біорозподілу.

Для трансляційної розробки ліків поєднання поздовжньої візуалізації з системною ФК, аналізом тканин і фармакодинамічними кінцевими точками дає більш інтегрований погляд на вплив препарату від введення до цільової тканини.

Зверніться до Prisys Biotech