Інтраназальне введення препарату забезпечує як локалізовану дію, так і системну доставку ліків. Носова порожнина служить основним шляхом для вдихуваного повітря, яке може переносити частки, рідини або гази. Крім того, ніс виконує подвійні функції: нюх і кондиціонування вдихуваного повітря шляхом його зігрівання, зволоження та фільтрації для захисту легенів. Великі та/або дратівливі частинки або краплі можуть викликати рефлекторне чхання, викидаючи їх, щоб запобігти осіданню в легенях або системному всмоктуванню.
Однак за допомогою відповідних форм і пристроїв доставки ліки можуть абсорбуватися локально або потрапляти в системний кровообіг через слизову оболонку носа, досягаючи терапевтичних ефектів. Неабсорбовані дрібні частинки можуть досягати легенів, де вони або діють локально, всмоктуються системно, або очищаються через мукоциліарну дію чи поглинання макрофагами. Рідини, що вводяться інтраназально, можуть або всмоктуватися в носовій порожнині, або доставлятися в легені. Більші частки, які вдихають, також можуть виводитися через шлунково-кишковий тракт. Ці частинки або краплі прилипають до носового слизу, штовхаються віями до задньої частини носа і, зрештою, проковтуються в стравохід і шлунок. Цей механізм очищення не тільки видаляє ліки з носа, але також може призвести до системного впливу через шлунково-кишковий тракт. Таким чином, інтраназальне введення є шляхом, який передбачає як місцеве, так і системне всмоктування, здатне досягти бажаних фармакологічних ефектів, але також потенційно спричинити токсичні реакції внаслідок ненавмисного впливу.
Інтраназальне введення ліків має кілька переваг: воно просте, не-інвазивне та дозволяє більшості пацієнтів, включно з тими, хто відчуває нудоту або блювання,-вводити ліки самостійно. Крім того, крім прямого назального введення, це забезпечує вплив ліків на різні цільові ділянки. Наприклад, схвалені назальні спреї, такі як кальцитонін і окситоцин, досягають системних терапевтичних ефектів, тоді як суматриптан і золмітриптан можна вводити назально для-цільового лікування мігрені. Близькість слизової оболонки носа до мозку сприяє швидкому потраплянню препарату в мозок та/або спинномозкову рідину. Інші препарати, що розробляються, спрямовані на легеневі тканини шляхом інтраназальної доставки. Завдяки відносно великій площі судинної поверхні ліпофільні препарати з молекулярною масою<1 kDa are readily absorbed, achieving systemic exposure comparable to intravenous (IV) routes. In other words, many drugs administered intranasally can achieve higher bioavailability and better tolerability compared to oral administration, as intranasal delivery avoids first-pass metabolism.
However, like any route, intranasal administration has its limitations. Large molecules, such as many proteins, peptides (>1 кДа) і гідрофільні препарати часто демонструють погану назальну абсорбцію, насамперед через швидкий мукоциліарний кліренс. Деякі компанії розробляють мукоадгезивні агенти та підсилювачі проникнення для покращення всмоктування таких препаратів. Іншим недоліком інтраназальної доставки, незважаючи на відсутність -метаболізму першого проходження, є те, що ніс є метаболічно активним органом, і деякі ліки можуть метаболізуватися в назальному середовищі. Крім того, носова порожнина піддається впливу зовнішнього середовища та під впливом фізіологічних умов, що може призвести до значної варіабельності поглинання.
На щастя, анатомічні та фізіологічні подібності між тваринами та людьми дозволяють екстраполювати результати досліджень на тваринах на людях. Фармакологічні та токсикологічні дослідження на тваринах можна використовувати для вивчення складів, розміру частинок, швидкості вентиляції, об’ємів дозування та/або місць впливу для досягнення цільового впливу на тканини після інтраназального введення.
Хоча анатомія та фізіологія носа ссавців загалом подібні між видами, є деякі відмінності. При доставці ліків у носову порожнину та інтерпретації результатів токсикологічного дослідження необхідно враховувати міжвидові відмінності в будові та функції носа. Наприклад, люди та примати, відмінні від людини, мають відносно прості структури носових раковин, тоді як гризуни, кролики та собаки мають більш складні структури. Кількість і форма носових раковин впливають на характеристики повітряного потоку і, як наслідок, на відкладення ліків. Носові структури також можуть створювати більшу площу поверхні, впливаючи на всмоктування ліків.
На інтраназальну абсорбцію препарату можуть впливати численні фактори, включаючи пристрої для доставки, об’єми, анестезію та методи введення. Тваринам, які не є гризунами, з великим об’ємом носової порожнини, можна вводити дози за допомогою шприців або клінічних пристроїв, таких як рідинні насоси або інгалятори для сухого порошку для інтраназального введення. Дослідження на тваринах не вимагають використання клінічних пристроїв, ідентичних тим, які використовувалися під час випробувань на людях. У собак і приматів один технік зазвичай стримує тварину, а інший вводить препарат. З собаками, як правило, легше поводитись і вони добре переносяться, але поводження з приматами є складнішим, з більшою ймовірністю стресу, що вимагає обмежень щоденних доз і частоти, як показано в таблиці вище.
Різні фактори, включаючи прямий контакт із пристроями, концентрацію розчину препарату, екстремальний рН і холодні рідини, можуть впливати на відкладення та всмоктування препарату. Ці хімічні та механічні фактори можуть викликати подразнення, секрецію, сльозотечу, свербіж, чхання, кровотечу та біль, що може зменшити всмоктування препарату.
Використання назальних спреїв для зменшення розміру частинок потенційно може підвищити всмоктування ліків і збільшити розподіл ліків у легенях. Крім того, збільшення об’єму дозування може посилити вплив на легені. Як зазначалося раніше, препарати, що вводяться інтраназально, можуть потрапляти в мозок через кавернозний синус, венозні синуси, стінки сонної артерії, гематоенцефалічний бар’єр або лімфатичні шляхи/судинні простори, що оточують нюховий і трійчастий нерви.
Больові рецептори в носі не покриті плоским епітелієм, тому інтраназально доставлені препарати майже безпосередньо досягають вільних нервових закінчень і можуть викликати подразнення верхніх дихальних шляхів. Якщо препарат має потенційну подразнюючу дію, слід оцінити ступінь подразнення.
Щодо кінцевих точок, крім стандартних токсикологічних вимог, таких як маса тіла, споживання їжі, клінічні спостереження, клінічна патологія, офтальмологічне обстеження, аутопсія, вага органів і гістопатологія, інтраназальне введення ліків вимагає спеціальних оцінок. Наприклад, клінічні спостереження повинні бути зосереджені особливо на місці введення. Крім того, повідомлялося, що інтраназальний вплив сполук може впливати на нюхову функцію, включаючи аносмію, яка потребує оцінки. Можна виконати прості нюхові тести, такі як тест-пошуку закопаної їжі. Існують також більш складні та чутливі тести, такі як вимірювання негативних потенціалів, створених нюховим епітелієм, на нюхових електрограмах, подібних до електроретинограм для очей.
Експертиза Prisys Biotech щодо інтраназального введення:
наPrisys Biotech , ми маємо великий досвід інтраназального введення ліків у різнихмоделі тварин , з особливим акцентом на cynomolgus мавпах. Наша команда використовує передові системи доставки та методи точного дозування, щоб забезпечити точні та відтворювані результати в доклінічних дослідженнях. Анатомічні та фізіологічні подібності між цими не-приматами та людьми роблять їх ідеальною моделлю для вивчення назальної доставки та всмоктування ліків. Поєднуючи наше глибоке розуміння інтраназального введення з нашими спеціалізованими знаннями про моделі приматів, Prisys Biotech має унікальні можливості для підтримки ваших потреб у розробці ліків, починаючи від досліджень на ранніх-стадіях до передових фармакологічних і токсикологічних оцінок.
