Антисмислові олігонуклеотиди (ASO) є перспективним терапевтичним методом, ефективність і безпека якого сильно залежить від їхпоглинання, розподіл, метаболізм і виведення (ADME)характеристики. На їхню фармакокінетичну поведінку впливають такі фізико-хімічні властивості, як стан іонізації, рКа, гідрофобність, розмір молекули та хімічний склад скелета, а також обраний шлях введення. Після дозування розподіл ASO додатково формується концентрацією вільного препарату, тканинною перфузією, тканинним зв’язуванням, місцевим рН і проникністю клітинної мембрани.
Хімічний склад ASO має великий вплив на зв’язування з білками плазми та розподіл у тканинах. Фосфоротіоат (PS)- першого- та другого-поколінь-модифіковані ASO негативно заряджені та інтенсивно зв’язуються з білками плазми, особливо з альбуміном, часто понад 85%. Наприклад, міпомерсен демонструє зв’язування з білками плазми приблизно на 95% у людини. Навпаки, ASO, модифіковані фосфородиамідат-морфоліно-олігомером (PMO)-, не заряджені та демонструють набагато нижчий зв’язок з білками, наприклад 6–17% для Eteplirsen. Як наслідок, PS-ASO зазвичай демонструють більш тривалий вплив на тканини та повільніше виведення із сечею, тоді як PMO виводяться швидше.
Системна доставка ASO залишається складною, особливо пероральним шляхом, оскільки їх великий молекулярний розмір і гідрофільність обмежують шлунково-кишкову абсорбцію та проникність мембран. Тому внутрішньовенне та підшкірне введення частіше використовуються для досягнення надійного системного впливу. Внутрішнє введення доз забезпечує швидкий розподіл до органів з високою васкуляризацією, таких як печінка, нирки та селезінка, тоді як розподіл до м’язів, серця та легенів може бути повільнішим. Підшкірне введення може забезпечити повну або майже{3}}повну біодоступність у деяких доклінічних моделях із затримкою пікових концентрацій через поступове всмоктування з місця ін’єкції.
Оскільки ASO не легко перетинають клітинні мембрани шляхом пасивної дифузії, вони в основному проникають у клітини шляхом фагоцитозу або рецептор-опосередкованого ендоцитозу. Після зв’язування з білками клітинної поверхні ASO інтерналізуються через такі рецептори, як EGFR, GPCR і рецептори-смільники. Стабілін-1 і стабілізін-2 сприяють поглинанню PS-ASO печінкою, тоді як рецептор A1 бере участь у поглинанні PMO м’язами. Потрапивши всередину клітини, ASO повинні вийти з ендосом, щоб досягти цілей РНК у цитоплазмі або ядрі. Ендосомальні транспортні білки, такі як Rab5C, EEA1, Rab7A та лізосомальні ліпіди, залучені до цього процесу, хоча механізми внутрішньоклітинного транспорту PMO менш добре вивчені, ніж механізми PS-ASO.
Щоб покращити доставку ASO, дослідники розробляють такі стратегії, як кон’югація з націленими лігандами, жирними кислотами, пептидами та пептидами,-проникаючими в клітину. GalNAc-кон’юговані ASO покращили націлювання на печінку через поглинання гепатоцитами через рецептор азіалоглікопротеїну, тоді як CPP можуть посилити поглинання PMO, особливо в м’язовій тканині. Місцева адміністрація також пропонує цільову доставку в місця, до яких системно важко дістатися, включаючи інтравітреальну ін’єкцію при очних захворюваннях і інтратекальна ін’єкція при розладах центральної нервової системи, як продемонстрував Нузінерсен. Загалом, поглинання та розподіл ASO регулюється хімією, шляхом введення, доступністю тканини та внутрішньоклітинним обміном, що робить розуміння фармакокінетики необхідним для розробки безпечніших та ефективніших методів лікування ASO.
