Завдяки своїй унікальній хімічній структурі олігонуклеотидні препарати демонструють неоптимальні властивості,-подібні до ліків. Вони мають більшу молекулярну масу, сильну гідрофільність, високий негативний заряд, не -відповідають принципам Ліпінського та часто демонструють погані фармакокінетичні характеристики, нездатні долати біологічні мембрани з -нецільовими ефектами.
Біохімічні та біофізичні властивості олігонуклеотидних препаратів відіграють фундаментальну роль у формуванні їхніх фармакокінетичних характеристик, відрізняючи їх від препаратів із малими молекулами та моноклональних антитіл.
Поглинання та транспорт клітинами
Препарати з моноклональними антитілами, як правило, проявляють свою терапевтичну дію шляхом зв’язування з розчинними позаклітинними мішенями або рецепторами клітинної поверхні. Навпаки, олігонуклеотидні препарати повинні проникати в клітини, щоб проявляти свою фармакологічну дію. Коли ці препарати зв’язуються з білками на поверхні клітини, вони швидко виводяться з кровотоку та розподіляються за межами судинної мережі. Потім вони поглинаються тканинами і згодом потрапляють у ранні ендосоми. Звідти вони вивільняються та потрапляють у цитоплазму або клітинне ядро, щоб націлитися на мРНК, викликаючи таким чином терапевтичний ефект або токсичність. Потрапляючи в тканини, ліки можуть метаболізуватися на фрагменти-різного розміру за допомогою нуклеаз. Неушкоджені або менші фрагменти можуть вийти з клітини через такі процеси, як проникнення клітинної мембрани, вивільнення везикул або секреція екзосом у сечу.
Процес клітинної інтерналізації для олігонуклеотидних препаратів включає як «продуктивні шляхи», так і «не-непродуктивні шляхи». «Продуктивний шлях» ґрунтується на фагоцитозі клітинами не-макрофагів і внутрішньоклітинному обміні всередині ендосом. Ліки, які виходять з ендосом, потрапляють у цитоплазму або клітинне ядро, щоб проявити свій фармакологічний ефект. З іншого боку, «не-продуктивний шлях» залежить від фагоцитозу макрофагами до накопичення ліків у лізосомах, де вони розкладаються або очищаються. Більшість ліків, які надходять у клітини, проходять через «не-продуктивний шлях», що призводить до накопичення ліків у лізосомах. Вивільняється лише невелика частина, яка поглинається цитоплазмою та/або ядром клітини, зрештою досягаючи цільової РНК. У ендосомах є численні Toll{10}}подібні рецептори (TLR), пов’язані з вродженим імунітетом. Коли TLR розпізнають ліки, що потрапляють в ендосоми, вони можуть викликати активацію інтерферонів та інших цитокінів, що може призвести до потенційних про{12}}запальних побічних ефектів.
Підсумовуючи, розумінняфармакокінетичнийБіоаналіз олігонуклеотидних лікарських засобів має вирішальне значення через їхні відмінні характеристики, які вимагають від них проходження складних клітинних шляхів для терапевтичної дії, водночас потенційно викликаючи імунні відповіді.
