Забезпечення безпеки ліків є центральною вимогою в розробці інноваційних ліків, а імунотоксичність стає все більш важливою увагою як для регуляторів, так і для розробників. Імунотоксичність стосується ненавмисного впливу ліків на імунну систему, що може призвести до імуносупресії, аномальної імунної активації, гіперчутливості, вивільнення цитокінів або імунних ефектів розвитку. Доклінічна оцінка імунотоксичності має здійснюватися на основі-ризику,-від-кожного випадку до стратегії з використанням підходу ваги доказів (WoE). Це означає інтеграцію пов’язаних із-препаратом властивостей, механізму дії, цільової експресії в імунних тканинах, наявних даних про подібні продукти, результатів in vitro або ex vivo, рутинних результатів токсикології, ADME та інформації про вплив, клінічного контексту, популяції пацієнтів, режиму дозування та будь-яких ранніх клінічних імуно-сигналів. Основні дослідження безпеки, призначені для підтримки нормативних документів, повинні проводитися відповідно до GLP, щоб забезпечити надійність даних і можливість відстеження.
Ключовою сферою оцінки імунотоксичності є імуносупресія, яка виникає, коли препарат знижує імунну функцію або заважає імунному нагляду. Це може бути наслідком прямого впливу на імунні клітини, інгібування критичних сигнальних шляхів, таких як TCR, BCR або передача сигналів цитокінів, або непрямого впливу на імунорегуляторні механізми. Рутинні токсикологічні дослідження можуть надати ранні попереджувальні сигнали, включаючи зміни в тимусі, селезінці, лімфатичних вузлах, кістковому мозку, гістопатологію імунних органів, кількість лімфоцитів, диференціал лейкоцитів і рівні глобуліну в сироватці крові. Якщо ці дані свідчать про потенційну імуносупресію, можуть знадобитися додаткові функціональні аналізи, такі як Т-клітин-залежна відповідь на антитіла (TDAR), аналізи активності природних клітин-кілерів, аналізи фагоцитозу макрофагів і аналіз субнабору лімфоцитів за допомогою проточної цитометрії. Важка або широка імуносупресія може також погіршити імунний нагляд за пухлиною, тому ризик канцерогенності слід оцінювати за допомогою підходу, заснованого на WoE-.
Іншим серйозним занепокоєнням є посилення імунітету або активація імунітету, коли препарат ненормально посилює імунну відповідь господаря. Це може відбуватися через пряму стимуляцію імунного шляху, пригнічення негативної імунної регуляції або механізми, які імітують ендогенні імуностимулюючі сигнали. Надмірна імунна активація може порушити імунну толерантність і потенційно спровокувати або погіршити аутоімунне захворювання. Для біологічних препаратів, клітинної терапії та інших продуктів, які, як очікується, активують імунну відповідь, синдром вивільнення цитокінів є критичним ризиком. Аналізи вивільнення цитокінів in vitro з використанням мононуклеарних клітин периферичної крові людини або цільної крові часто використовуються для оцінки цитокінів, таких як IL-6, TNF- та IFN- у відповідних концентраціях препарату. Для високо-продуктів ризику перший--вибір початкової дози для людини може покладатися на MABEL або підходи до фармакологічно активної дози, що підтверджується надійними фармакологічними даними, такими як EC50, ECmax і зайнятість рецепторів. Гіперчутливість і псевдоалергічні реакції також слід враховувати на основі структури препарату, механізму дії та спостережень на тваринах.
Імунотоксичність для розвитку слід оцінювати, якщо препарат має потенційну імунотоксичну дію та може застосовуватися вагітними або годуючими жінками, дітьми або в ситуаціях, коли очікується вплив на потомство. Ці оцінки можуть бути включені в розширені дослідження до- та постнатального розвитку або проводитися як спеціальні дослідження імунотоксичності розвитку. Ключові кінцеві точки можуть включати розвиток імунних органів, популяції імунних клітин та імунні відповіді на стандартні антигени у потомства. У більш широкому плані вибір методів імунотоксичності та моделей на тваринах повинен ґрунтуватися на аналізі WoE, характеристиках препарату та конкретних імунних питаннях, які розглядаються. Стандартні токсикологічні дослідження забезпечують основу, тоді як додаткові аналізи, такі як TDAR, активність NK-клітин, проточна цитометрія та тестування вивільнення цитокінів, дозволяють глибше оцінити специфічні імунні ризики.
Вибір тваринної моделі особливо важливий для оцінки імунотоксичності. Вибрані види повинні мати відповідну цільову експресію, фармакологічну реакцію та метаболічні характеристики, які можна порівняти з людськими. Гризуни зазвичай використовуються для стандартних токсикологічних досліджень і аналізів, таких як TDAR, але вони не завжди можуть бути придатними для складних біологічних препаратів, препаратів з антитілами, злитих білків, генної терапії або клітинної терапії через видово-специфічну цільову біологію та відмінності в імунній відповіді. У цих випадках не-примати або інші моделі великих тварин можуть надати більше прогностичної інформації, зокрема щодо комплексних імуномодулюючих ефектів, ризику вивільнення цитокінів та імуногенності. Загалом, доклінічну оцінку імунотоксичності слід проводити поетапно, починаючи від раннього скринінгу in vitro та попередньої токсикології під час відкриття, до звичайних і додаткових досліджень перед подачею IND, а також до більш широких оцінок, таких як дослідження імунотоксичності або канцерогенності розвитку під час подальшого розвитку, коли це виправдано виникаючими ризиками.
