Проекція дози Ac-225 для людини з візуалізації NHP

Для звичайної програми з малими молекулами або антитілами початкова доза в дослідженні вперше на людині (FIH) зазвичай розглядається у зв’язку з масовою дозою, системним впливом, фармакологією та токсикологією. Радіофармацевтичний розвиток додає ще одну змінну: введена активність визначає, скільки радіації доставляється до пухлини та здорових тканин.

Для антерапія актинієм-225 (Ас-225)., тому актуальне питання полягає не лише в тому, скільки сполуки потрапляє в обіг. Дослідники також повинні оцінити, де накопичується радіоактивно мічений матеріал, як довго він залишається в кожному органі та яка поглинена доза радіації може бути отримана. Зв’язки між дозами пухлини та органу є важливою частиною цієї оцінки, але вони розглядаються разом із фармакологією, токсичністю, виробництвом та іншими доклінічними доказами.

Доклінічниймолекулярне зображенняможе надати частину цих доказів. Націлюючий вектор може бути позначений відповідним радіонуклідом для візуалізації та супроводжується серійним зображенням ПЕТ або ОФЕКТ у приматів (NHP). Отримані дані про час-активність на рівні органів можна використовувати для оцінки часу перебування та підтримкидозиметріярозрахунки. Потім ці дані можна масштабувати до еталонної людської моделі для отримання початкової оцінки активності Ac-225.

Ця стаття є третьою в серії, заснованій наВебінар Prisys Biotech щодо молекулярної візуалізації. Описано в попередній статтібіорозподіл у всьому тілі в NHPвикористовуючи серійні зображення та вимірювання %ID/g. Ці дані розподілу можуть бути вхідними для робочого процесу дозиметрії за умови, що індикатор, хімічний склад маркування, кількісна оцінка зображення та терапевтична конструкція є достатньо порівнянними для запланованого аналізу.

Чому для радіофармацевтичного дозування потрібно більше, ніж ФК у плазмі

У звичайній програмі розробки межі безпечності на основі експозиції часто виводяться з ФК параметрів плазми, таких як площа під кривою (AUC), максимальна концентрація та кліренс, разом із результатами токсикології. Радіофармпрепарати потребують додаткової оцінки тканинної активності та дози опромінення.

Ас-225 є альфа-випромінюючим радіонуклідом з фізичним періодом напіврозпаду приблизно 10 днів. Альфа-частинки мають короткий пробіг у тканині, як правило, порядку кількох діаметрів клітини, і відкладають свою енергію поблизу місця розпаду. У результаті біологічний ефект сильно залежить від місця розташування та часу перебування радіонукліда. Органи, які обмежують активність, можуть включати нирки, печінку, кістковий мозок або слинні залози, залежно від націлюючого вектора, хелатора, складу, шляху введення та біологічної диспозиції.

Перед початком лікування пацієнта групі розробників потрібна оцінка розподілу активності в органах у часі, що має значення для ефективності та безпеки. На практиці це вимагає кривих час-активність для цільової тканини та органів ризику. Дослідження кінцевих тканин можуть забезпечити прямі вимірювання, але кожна тварина зазвичай надає дані з одного запланованого моменту часу. Таким чином, повний курс вимагає кількох кінцевих груп, а на вимірювання впливає мінливість між тваринами.

Зображення великих тварин додає поздовжній компонент in vivo. Це не усуває потреби в прямих вимірюваннях тканин, але може показати, як активність, пов’язана з органами, змінюється з часом у того самого суб’єкта.

Як виконується дозиметрія на основі зображень

Загальний підхід полягає у використанні візуалізаційного радіонукліда на тому самому або близько підібраному цільовому векторі, який переноситиме терапевтичний радіонуклід. Вводиться мічений досліджуваний препарат, часто з індикаторною масою в мікродозі, і тварини піддаються серійній ПЕТ або ОФЕКТ.

Вибір методу візуалізації та радіонукліда залежить від біологічної кінетики вектора. Короткоживучий ізотоп може підійти для невеликої молекули з швидким розподілом і очищенням. Для антитіла або іншого вектора з більш повільним поглинанням і утримуванням тканиною може знадобитися ізотоп із більшою тривалістю життя.

Серійні зображення обробляються для оцінки активності в попередньо визначених органах або регіонах, що представляють інтерес. Отримані дані про активність на рівні органів наносяться на графік у часі та інтегруються для оцінки часу перебування. Потім час перебування поєднується з характеристиками фізичного розпаду та даними випромінювання призначеного терапевтичного радіонукліда, такого як Ac-225, у рамках моделі поглиненої дози.

Згодом оцінки NHP можна масштабувати до еталонної людської моделі. На цьому етапі враховуються відмінності в масі тіла, масі органів і, залежно від моделі, інші анатомічні параметри. Вихідні дані — це оцінена поглинена доза на одиницю введеної активності для органів, включених у модель. Його можна використовувати для порівняння впливу на тканини-мішені з впливом на органи, які можуть обмежувати ефективність лікування.

Розрахунок не залежить від біологічних припущень. Це залежить від якості даних зображення, сегментації органів, калібрування, вибраної кінетичної моделі, взаємозв’язку між маркером зображення та терапевтичною конструкцією та лікування невизначеності під час міжвидового масштабування.

Приклад: серійна NHP SPECT та проекція дози Ac-225

Вебінар описав трансляційні дослідницькі можливості Prisys Biotech NHP тарадіохіміїі можливості молекулярного зображення.

У представленому випадку досліджуваний препарат із радіоактивною міткою вводили внутрішньовенно NHP. Потім було використано серійне зображення SPECT для спостереження за розподілом у всьому тілі з часом. Дані про активність на рівні органів були проаналізовані для підтримки розрахунку радіонуклідної дозиметрії, а результати NHP були масштабовані до еталонної моделі маси тіла людини для прогнозу активності Ac-225.

Той самий набір даних зображень може підтримувати два пов’язані аналізи. Перший – це оцінка біорозподілу, яка описує сигнал, пов’язаний з органом, і може включати такі вимірювання, як %ID/г. Другий – це дозиметричний аналіз, який використовує часовий хід активності для оцінки часу перебування та поглиненої дози. Ці аналізи пов’язані, але не взаємозамінні. Результат біорозподілу не є автоматично перевіреною оцінкою поглиненої дози, а результат дозиметрії залишається залежним від припущень, використаних у розрахунку.

Поздовжній дизайн також дозволяє уникнути розгляду кожної точки часу як цілком окремого спостереження. Повторна візуалізація тієї самої тварини може зменшити внесок міжсуб’єктних варіацій у спостережуваний часовий хід. Те, чи зменшує це кількість тварин у термінальній стадії, залежить від цілей дослідження та кількості необхідних підтверджень ex vivo.

Вибір сурогату зображення

Відбір радіонуклідів повинен відповідати очікуваному біологічному часовому ходу та хімічному складу вектора-мішені. Дослідницька група повинна розглянути два окремих періоди напіввиведення:

1. фізичний період напіврозпаду радіонукліда зображення; і
2. біологічний період напіврозпаду міченої молекули в крові та тканинах.

Ізотоп для формування зображення повинен залишатися виявленим достатньо довго, щоб зафіксувати відповідні фази розподілу та очищення. Наприклад, фізичний період напіврозпаду галію-68 становить близько 68 хвилин. Це може бути прийнятним для деяких швидко розподілених молекул, але зазвичай це не вловлює пізнішу кінетику антитіла, яке циркулює протягом днів або тижнів. Більш довгоживучі радіонукліди, такі як цирконій-89 для ПЕТ або йод-125 для ОФЕКТ, можуть розглядатися для повільніших біологічних процесів, якщо хімічний склад маркування та дизайн дослідження є відповідними. Фтор-18 може підійти для сполук із швидшою кінетикою.

Фізичний період напіврозпаду - це лише одна частина рішення. Мітка повинна залишатися пов’язаною з вектором протягом періоду, що моделюється, і процедура маркування не повинна істотно змінювати розподіл або біологічну активність вектора. Специфічна активність, радіохімічна чистота, рецептура, стабільність і взаємозв’язок між конструкцією візуалізації та терапевтичною конструкцією потребують оцінки.

Сурогатна мітка не відтворює автоматично поведінку конструкції, міченої Ac-225. Відмінності в радіонуклідах, хелаторах, специфічній активності, молекулярній цілісності або складі можуть змінити розподіл. Таким чином, прогноз повинен ґрунтуватися на задокументованому обґрунтуванні порівнянності, а не лише на ізотопній заміні.

Що може зробити дослідження

Дозиметричне дослідження на основі зображення може забезпечити:

• дані про час-активність на рівні органів для цільової тканини та відповідних органів;
• оцінки часу перебування та поглиненої дози на одиницю введеної активності;
• порівняння впливу на тканини-мішені з активністю в органах, що може обмежити лікування;
• інформація про біорозподіл з того самого набору серійних зображень; і
• інформація, яку можна розглядати поряд із фармакокінетичними, токсикологічними, фармакологічними та виробничими даними під час оцінки діяльності FIH.

Цінність цих результатів залежить від плану дослідження та перевірки. Їх слід описувати як оцінки або прогнози, а не як прямі вимірювання майбутньої дози пацієнта.

Що проекція не може встановити самостійно

Декілька джерел невизначеності повинні залишатися видимими в інтерпретації.

По-перше, проекція залежить від припущення, що індикатор зображення повідомляє про розподіл терапевтичної конструкції. Різниця в стабільності мітки, хелатоутворюванні, складі або молекулярній цілісності може викликати невідповідність між зображеним матеріалом і майбутнім продуктом Ac-225.

По-друге, Ac-225 розпадається через ланцюг дочірніх радіонуклідів. Ядерна віддача під час альфа-розпаду може вплинути на утримання дочірніх продуктів у хелаторі та може призвести до перерозподілу деяких дочірніх продуктів після розпаду. Зображення батьківського вектора не повністю характеризує розподіл кожного дочірнього ізотопу. Тому перерозподіл та утримання дочірніх дітей потребують окремого розгляду в дозиметричній моделі та в загальній оцінці безпеки.

По-третє, візуалізація на рівні органів не може визначити мікрометричний розподіл енергії альфа-частинок у тканині. Дві області в межах одного органу можуть отримувати різні клітинні дози, навіть якщо середня активність їх органів здається однаковою. Мікродозиметрія та клітинна локалізація вимагають інших методів, що окрім звичайної ПЕТ або ОФЕКТ.

По-четверте, міжвидове масштабування є кроком на основі моделі. Анатомія та фізіологія NHP можуть надати корисний контекст для деяких програм, але зв’язок NHP з людиною не є точним. Маса органів, експресія рецепторів, метаболізм, робота нирок та імуногенність можуть впливати на клінічне розташування.

З цих причин доклінічний прогноз дози слід розглядати як вхідні дані для планування FIH. Клінічна візуалізація та фармакокінетичні вимірювання після початкового введення необхідні для оцінки того, наскільки добре доклінічний прогноз описує біорозподіл у пацієнта та для уточнення подальших рішень щодо активності.

Навіщо включати NHP у дозиметричні дослідження?

Дослідження на гризунах залишаються важливими для раннього біорозподілу, фармакології та токсикології. NHP можуть додавати інформацію, коли питання розвитку залежить від анатомії більшої тварини, доступу до судин, розмірів органів, біології рецепторів або серійного зображення в умовах, ближчих до запланованої клінічної процедури.

Зображення NHP може генерувати повторні спостереження за тією самою твариною, що корисно для оцінки форми кривої часу-активності органу. Він також може забезпечити контекст всього тіла для органів, які важко оцінити лише за ФК плазми. Ці переваги не роблять дані NHP універсально кращими, і види слід вибирати відповідно до мішені, вектора, терапевтичного механізму, очікуваної кінетики та регуляторної стратегії.

Дослідження молекулярної візуалізації та дозиметрії в Prisys Biotech

Prisys Biotech підтримує дослідження молекулярної візуалізації NHP, які можуть включати вибір радіоактивної мітки, маркування, серійну ПЕТ/КТ або ОФЕКТ/КТ, аналіз зображень на рівні органів та інтеграцію з фармакокінетикою, біомаркерами, фармакологією та оцінкою безпеки. На вебінарі було описано радіохімію, маркування ізотопів, підготовку після маркування, очищення та процедури контролю якості.

Відповідний робочий процес залежить від тестової статті та питання розробки. Перед початком дослідження команда повинна визначити терапевтичну конструкцію, сурогат візуалізації, хімію маркування, очікуване кінетичне вікно, органи, що представляють інтерес, метод кількісного визначення зображення, план підтвердження ex vivo та модель, яка використовується для масштабування людини.

Для програми Ac-225 мета дослідження полягає в тому, щоб побудувати простежуваний ланцюжок доказів від розподілу міченого вектора до часу перебування та оцінки поглиненої дози. Остаточне рішення про діяльність має включати цю інформацію разом із ширшим набором доклінічних і клінічних даних.

Висновок

Серійне молекулярне зображення в NHPs може підтримувати розробку проекції активності Ac-225, надаючи дані розподілу на рівні органів з часом. Коли індикатор візуалізації достатньо порівнянний з терапевтичною конструкцією, ці дані можна використовувати для оцінки часу перебування та інформування про розрахунки поглиненої дози після масштабування до еталонної моделі людини.

Підхід має чіткі межі. Він не вимірює безпосередньо майбутню дозу пацієнта, повністю не характеризує перерозподіл дочірніх радіонуклідів, не визначає клітинну дозу альфа-частинок або не усуває невизначеність у міжвидовому масштабуванні. Він найбільш корисний як частина інтегрованої програми, яка включає радіохімію, валідацію зображень, фармакокінетику, біорозподіл, дозиметричне моделювання, токсикологію, фармакологію та ранню клінічну візуалізацію.

Зверніться до Prisys Biotechnologies