Чому так багато анальгетиків зазнають невдачі в доклінічних випробуваннях? Відповідь полягає в тому, як ми вимірюємо біль

У сфері розробки знеболюючих препаратів існує все більш неминуча реальність:Препарати-кандидати, які «виглядають ефективними» на тваринних моделях, часто зазнають невдачі, коли потрапляють у клінічні випробування на людях.

Проблема не лише в молекулярному дизайні, виборі мішені чи навіть у самих клінічних протоколах. Зростаюча кількість ретроспективних аналізів вказує на фактор, який-довго не враховували:як визначається та вимірюється біль на доклінічній стадії.

У багатьох традиційних доклінічних моделях біль часто спрощується до кількох цифр:

• Затримка гарячої-панелі
• Затримка-маху хвостом
• Поріг механічної стимуляції
• Кілька балів за поведінковою рейтинговою шкалою

Ці показники, які широко використовуються в моделях гризунів, підтримали логіку розробки цілого покоління знеболюючих. Але ось проблема:ці показники вимірюють «рефлекс», а не «переживання болю».

У реальних-клінічних умовах біль ніколи-не є одновимірним явищем. Воно одночасно включає:

• Сенсорні компоненти(інтенсивність стимулу, поріг)
• Руховий вплив(порушення рухливості, зміни{0}}ваги)
• Емоційні відгуки(тривога, відраза, уникнення)
• Когнітивні аспекти та аспекти пам'яті(уникнення обумовленого місця, довгостроковий-вплив)

Коли ми виділяємо й вимірюємо лише невелику частину цього досвіду й очікуємо, що він передбачить весь людський біль, ми готуємо основу для провалу.

Озираючись на численні невдалі програми боротьби з наркотиками, можна виявити повторювану структурну проблему:

На доклінічній стадії підтверджується реакція «стимул-рефлекс», тоді як на клінічній стадії має бути розглянуто «сприйняття-емоції-рішення».

Під час тестування на тваринах анальгетик може успішно:

• Збільшити затримку реакції теплового подразника
• Поліпшити певну поведінкову оцінку
• Добре працюють за короткочасної-гострої стимуляції

Але коли він потрапляє в клініку, той самий препарат часто не покращує стан пацієнта:

• Рівень мобільності та щоденної активності
• Якість сну
• Емоційний стрес-, пов’язаний з болем
• Загальна довгострокова-якість життя

Це не обов’язково означає, що препарат «марний». Скоріше це означає, щона доклінічній фазі нам не вдалося перевірити саме ті параметри, де це було необхідно для ефективності.

За останні кілька років у дослідженні болю виникла чітка тенденція:оцінка переходить від окремих кінцевих точок до багатовимірної, системної комбінації кінцевих точок.

Логіка цієї зміни проста:

• Біль - це не миттєва подія, а безперервний стан.
• Біль змінює моделі поведінки, а не просто викликає рефлекси.
• Емоційний і пам’ятний компоненти болю визначають ризик того, що він стане хронічним.

Отже, дедалі більше дослідницьких команд починають зосереджуватися на:

• Спонтанні зміни поведінки(а не пасивні реакції на подразники)
• Схеми двигуна та ваги-(для вимірювання функціонального впливу)
• Уникання та обумовлене навчання(для оцінки емоцій і пам'яті)
• Нейрофізіологічні сигнали(ЕЕГ, фМРТ та інші транслювані біомаркери)

Мова йде не про «підвищення експериментальної складності» заради нього самого; мова йде прозниження ймовірності невдачі перекладу.

Під час цього переходу важливістьмоделі не-приматів людини (NHP).ставало все більш очевидним.

Причини зрозумілі:

• Їх будова центральної нервової системи набагато ближче до будови людини.
• Їх поведінкові та емоційні реакції більш складні та стабільні.
• Вони дозволяють проводити-тривале безперервне оцінювання, яке точніше імітує клінічні сценарії.

Вони підтримують оцінку розширених кінцевих точок, таких як вираз обличчя (шкала гримас) і умовне навчання.

найголовніше,Моделі NHP перетворюють «біль» із пасивної реакції на стан, який можна систематично спостерігати та характеризувати.

Це дозволяє дослідникам вийти за рамки запитань:

• «Чи реагує тварина на подразник?»
• І почати питати:
• "Чи біль змінив його поведінку,{0}}прийняття рішень і щоденні ритми?"

Це є фундаментальним оновленням доклінічної оцінки.

Основні питання, що ведуть дослідження та розробки анальгетиків, змінюються.

У минулому ми зосереджувалися на:

• Чи підвищував препарат больовий поріг?
• Це скоротило час реакції?

Зараз провідні програми зосереджені на:

• Чи покращує це рухливість і активність?
• Чи зменшує це поведінку,-пов’язану з уникненням болю?
• Чи знімає це негативний емоційний тягар болю?
• Чи ефективний він проти багатогранної природи хронічного болю?

Ці питанняне можна відповісти однією кінцевою точкою.Їм потрібна екосистема оцінки болю, яка відображає клінічну реальність.

Коли анальгетична програма досягає критичної віхи розвитку, найважливішою оцінкою часто є не отримання «ще одного позитивного результату». Йдеться про запитання:

• Чи вимірюємо ми кінцеві точки, які дійсно важливі для пацієнтів?
• Чи можна ці кінцеві точки клінічно перевести та інтерпретувати?
• Якщо препарат виявиться невдалим, чи дасть ця невдача цінну інформацію?

З цієї точки зору,оновлення вашогодоклінічна модель болюце не збільшення витрат-це вправа перед-завантаженням і пом’якшенням ризику.

Труднощі в розробці нових анальгетиків виникають не тільки через складність цілі, але й від того, як ми розуміємо та вимірюємо сам «біль».

Коли ми починаємо розглядати біль як aбагатовимірний безперервний стан, глибоко інтегрований з поведінкою та емоціямилогіка дизайну доклінічного дослідження повинна розвиватися відповідно.

Ця еволюція є, мабуть, найважливішим кроком, який має зробити наступне покоління досліджень і розробок анальгетиків.